Produkter

Hem / Produkter/ Biokemisk teknik / Nukleosiddroger

5-Fluorouracil

produkt introduktion

5-Fluorouracil Grundläggande information

Antimetabolit Farmakokinetik Indikationer Läkemedelsinteraktion Biverkningar och försiktighetsåtgärder Fluorofur Kemisk egenskap Användning Tillverkningsmetoder

Produktnamn:	5-Fluorouracil
Synonymer:	[180]-5-Fluorouracil;2,4(1H,3H)-pyrimidinedion, 5-fluoro-;2,4-dioxo-5-fluorpyrimidin;3h)-pyrimidinedion,{ {14}}fluoro-4(1h;5-faracil;5-Flouracyl;Fluoroplex;fluoro-uracil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Produktkategori:	Hämmare; anticancer; nukleotider och nukleosider; biokemi; kemiska reagens för farmakologiforskning; nukleobaser och deras analoger; pyrimidin; farmaceutiska råvaror; heterocykler; pyridiner, pyrimidiner, puriner och pterediner; fenylmatiska syra; Baser och relaterade reagenser;Tegafur Carmofur;Nukleotider;API:s;Antitumör;Intermediärer & Finkemikalier;Farmaceuticals;Farmaceutisk intermediär;Inhibitor;Metaboliter och föroreningar, nukleotider, baser och relaterade reagens, Pharmaceuticals & AC Chemicals, Finicals; AC Chemicals, Intermediates; }
Mol fil:	51-21-8.mol

5-Fluorouracil Chemical Properties

Smältpunkt	282-286 grad (dec.) (lit.)
Kokpunkt	{{0}} grad /0,1 mmHg
densitet	1,4593 (uppskattning)
lagringstemp.	2-8 grad
löslighet	H₂O: 10 mg/ml, klar
form	pulver
pka	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Osäkert);3.0±0.1(H2O) (Osäker)
Färg	vit
PH	4.3-5.3 (10g/l, H2O, 20 grader)
Vattenlöslighet	12.2 g/L 20 ºC
Känslig	Luftkänslig
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilitet:	Stabil. Ljuskänslig. Brännbar. Inkompatibel med starka oxidationsmedel, starka baser.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
CAS DataBase Referens	51-21-8(CAS DataBase Reference)
NIST Kemi Referens	2,4-Pyrimidinedion, 5-fluoro-(51-21-8)
IARC	3 (Vol. 26, Sup 7) 1987
EPA ämnesregistersystem	5-Fluorouracil (51-21-8)

Säkerhetsinformation

Farokoder	Xn,T,C,Xi
Riskuttalanden	22-20/21/22-52-25
Säkerhetsförklaringar	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	UN 2811 6.1/PG 3
WGK Tyskland	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Anmärkning om faror	Irriterande/mycket giftigt
TSCA	T
Faroklass	6.1
PackingGroup	III
HS-kod	29335995
Data om farliga ämnen	51-21-8(data om farliga ämnen)
Giftighet	LD50 oralt hos kanin: 230 mg/kg

Säkerhetsdatabladsinformation

Leverantör	Språk
5-Fluoropyrimidin-2,4-dion	engelsk
Sigma Aldrich	engelsk
ACROS	engelsk
ALFA	engelsk

5-Användning och syntes av fluorouracil

Antimetabolit	5-fluorouracil är en förkortning för fluorouracil och är pyrimidinantimetaboliter, 5-fluorouracil som fluorouracil för pyrimidinantimetaboliter, är för närvarande kliniskt vanligt använt ett kemoterapiläkemedel som har effekt på proliferation, kan förhindra tyminbildning, hämning av DNA-biosyntes, och därigenom hämmar tillväxten av cancerceller. Kliniskt används det för att behandla gastrointestinala tumörer, såsom magcancer, tjocktarmscancer, levercancer och så vidare. Vid bröstcancer är äggstockscancer, lungcancer, blåscancer, livmoderhalscancer, pankreascancer och så vidare också effektiva. Den schweiziska produktionen av hudcancerbehandlingssalva som innehåller 5% av varorna, huvudsakligen används för aktiniska keratoser och senil keratos, precancerös eksem, basalcellscancer med enkel och multipel grund, radioaktiv hudskada av karcinom och ytlig basalcellscancer. 5-fluorouracil första förändringar för 5-Fluoro 2 deoxiurea pyrimidinnukleotider in vivo och hämning av tymidylatsyntas, blockerar omvandlingen av urea pyrimidin deoxiribonukleotid tymidin, vilket påverkar DNA-biosyntesen. Samtidigt kan det inkorporeras i RNA genom att blockera urea etylpyridin och vasslesyra inkorporerades i RNA för att styra hämning av RNA-syntes. Detta läkemedel är huvudsakligen i leverns metabolism, det mesta av det sönderdelas till koldioxid som släpps ut från andningen, sällan utsöndras från urinen. Efter oral är absorptionen annorlunda; ven efter administrering, koncentrationer i plasma sjunker snabbt på två timmar; statisk ton inom 30 minuter kan komma in i cerebrospinalvätska (CSF) och bibehållas i 3 timmar; toxicitet för kontinuerlig intravenös infusion är lättare än intravenös injektion; ven till läkemedlets effekt jämförs med oral hög. Toxiciteten för 5-fluorouracil på proliferationen är större än icke-prolifererande celler, men ingen uppenbar cellcykelspecificitet. Resistens mot 5-FU kan öka den väsentliga aktiviteten av enzym som saknas eller tymidylatsyntetasaktivitet. Ovanstående information är redigerad av Chemicalbook Hayan.
Farmakokinetik	På grund av instabiliteten i absorptionen av 5-fluorouracil, den konventionella orala (i Europa kan erhållas från oral beredning). Allmän intravenös administrering, Vi kan också ta transarteriell administrering för att direkt nå tumören (t.ex. levermetastaser genom leverartären) och injiceras direkt i kroppshålan infiltrationsvätska (såsom äggstockscancer). Intravenös injektion plasma halveringstid är 7,5 ~ 10 minuter, efter 3 timmar läkemedlet i plasma har inte kontrollerat inte ändras. Intracellulära läkemedelsnivåer varar mycket längre. Fluorouracil i levern används för metabolism; 60~80% på 8~12 timmar som andningsutsläpp av koldioxid och 15% på 6 timmar tekniskt oförändrat från urinutsläppet. Läkemedlet kan tränga in i exsudatet och cerebrospinalvätskan (CSF). Det har funnits bestämningsmetod för plasmafluorouracil.
Indikationer	Det är kliniskt för bröstcancer, cancer i mag-tarmkanalen, äggstockscancer och primär bronkogent lungadenokarcinom adjuvant kemoterapi och palliativ vård; är också vid behandling av maligna hydatidiform mullvad, choriocarcinom, serös utgjutningscancer vid cancer i urinblåsan och kemoterapiläkemedel för huvud- och nacketumörer och levercancer. Dermatologisk topikal innehållande 5 % 5-fluorouracilsalva används vid behandling av aktinisk keratos, aktinisk cheilit, Bowens sjukdom, erytroplasi av Queyrat, Bowenoid papulos, condyloma acuminatum, vitiligo, lavamyloidos, spridd ytlig porokeratos, wartstist, flat , psoriasis, färg på torr hudsjukdom, ytlig basalcellsepitelomtabell etc.; intralesional injektion vid behandling av keratoakantom keloid.
Farmakologisk interaktion	Innan du använder detta läkemedel, först används det metotrexat, 5-fluorouracilnukleotidbildning ökar genom att öka innehållet av intracellulärt fosforibosylpyrofosfat. Allopurinol kan förändra fluorouracils roll. Dess metaboliter, oxypurinol, kan hämma orotatfosforibosyltransferas och därmed minska toxiciteten och kan förbättra det terapeutiska indexet. Ökning av tymidin och andra nukleosidkombinationer av fluorouracil och RNA och tymidin med dihydropyrimidindehydrogenas kan fördröja fluorouracilnedbrytning. Läkemedelskombinationen har dock inte nämnvärt förbättrat den kliniska effekten än så länge.
Biverkningar och försiktighetsåtgärder	Den huvudsakliga toxiska effekten av fluorouracil involverar mag-tarmkanalen och blodcellsgenereringssystemet. Anorexi, illamående och kräkningar var vanliga. Stomatit, svalg esofagusinflammation och diarré är abstinensindikationer, annars kommer det att uppstå allvarliga munsår och tarmsår. Intravenös administrering av gastrointestinal toxicitet är ofta begränsande dos. Tvärtom, enorma doser av intravenös injektion, minskning av vita blodkroppar är den dosbegränsande toxiciteten. Lågt antal vita blodkroppar visas ofta i medicin för första gången efter 7 till 14 dagar. Trombocytopeni är inte alltför uppenbar, dök upp i 7~17. Övervakning av antalet blodkroppar är nödvändigt. Andra biverkningar är håravfall, dermatit och pigmentlugn. Det fanns akut och kronisk konjunktivit. Reversibel cerebellär ataxi förekommer hos 1% av patienterna, möjligen relaterad till dosen, inträffar när som helst under behandlingsprocessen (ofta några månader senare). Efter cerebellära tecken i tillbakadragandet kan vara pågå i några veckor. Myokardischemi uppträdde ibland i 5-FU intravenöst dropp. Läkemedlet hos djur orsakas av onormalt och kan vara cancerframkallande. Skador på patienters leverfunktion (t.ex. omfattande levermetastaser) fluorouracil bör minskas; Nutritionsstatusen för patienter med dålig medicinering bör vara försiktig. Att använda dagligt intermittent intravenöst dropp i 4 ~ 5d, kan avsevärt minska de toxiska effekterna av blod. Men resultaten av klinisk forskning innebär snabb injektion eller intravenös droppmetod vid behandling av överlägsenhet. Långvarig intravenös droppinfusion kan åtföljas av smärta, erytem och hudfjällning av hand-fot omfattande syndrom. Detta läkemedel till FDA graviditet kategori D.
Fluorofur	Fluorofur är fluorurea-pyrimidinderivat, och effekten är liknande med fluorouracil, men kemoterapiindex är dubbelt högre än fluorouracil och toxiciteten är bara 1/4 till 1/6 av fluorouracil. Den är lämplig för mag-tarmcancer och bröstcancer. Det finns orala, intravenösa och anala suppositorier tre formuleringar.
Kemisk egenskap	Det är vitt eller vitt kristallint pulver. Mp är {{0}} grad (sönderdelning), 0,1 mol/L saltsyralösning har maximal absorption vid 265 nm våglängd. Det är svagt lösligt i vatten och etanol, olösligt i kloroform och eter, lösligt i utspädd saltsyra och natriumhydroxidlösning. Medium toxicitet, LD50 (mus, ip) är 230mg/kg.
Används	1. Det används för biokemiska studier och antitumörläkemedel. 2. Det är antitumörläkemedlet, som också används för syntes av flucytosin. 5-fluorouracil kan användas i studien av ris i biokemiska studier, örondifferentiering, genetisk metabolisk mätning, forskning om växttillväxtutveckling. 3. Det används för cancer i matsmältningssystemet, huvud- och halscancer, gynekologisk cancer, lungcancer, levercancer, behandling av cancer i urinblåsan och hudcancer. 4. Antimetabolit antitumörläkemedel. 5. Antitumörläkemedel. Det finns en viss effekt på en mängd olika tumörer såsom cancer i mag-tarmkanalen, bröstcancer, äggstockscancer, korionepitelcancer, livmoderhalscancer, hepatocellulärt karcinom, cancer i urinblåsan, hudcancer (aktuell), leukoplaki (aktuell) etc. Biverkningar främst är benmärgstransplantation, reaktion i matsmältningskanalen, allvarlig person kan ha diarré, lokal flebit på injektionsstället, av vilka några har nervsystemets reaktioner som cerebellär degeneration och ataxi. Läkemedelsförloppet bör strikt kontrollera blodet.
Framställningsmetoder	1. Det erhålls genom fluoridetylacetat genom kondensation, cyklisering och hydrolys. (1). Kondensation, cyklisering. Natriummetoxid tillförs torr reaktionsgryta av rostfritt stål, omrörning under vakuumkoncentration till natriummetoxid till vitt pulver, kylning till 50 grader, tillsätt toluen, sedan kall till under 10 grader, droppande etylformiat. Efter tillsats förblev under 10 grader, droppande etylfluoracetat. Helt, vid cirka 30 graders omrörningsreaktion i 8 timmar. Statisk, erhåll blekgul tjock blandning. I kondensationsprodukten, tillsätt metanol och metylisobutylureasulfat, omrörning och upphettning till 66-70 grad, återloppskokning i 6 timmar. Atmosfärisk återvinnande metanol till reaktionsmaterialet som visar en tunn pasta, sedan vakuumdestillerad till viskös hittills. Uppvärmning, upplösning i vatten, tillsats av aktivt kol, filtrerad, och filtratet med koncentrerad saltsyra till pH 3-4, kristallisation, kylning och filtrering, använd kallt vatten för att tvätta filterkakan, använd kokande vatten för att reglera plasmanedsänkningen till känna igen, filtrera, tvätta vatten, torka, till 5-fluorouracil (-4-hydroxi-2-fyra syrepyrimidin C5H5FN2O2. (2). Hydrolysen av cykliseringsprodukten 5-Fluoro{ {18}}hydroxi-2-metoxipyrimidin och tillsats av 20 % saltsyra i 60 grader är hydrolys i 4 timmar, efter bearbetning för att erhålla 5-fluorouracil. 2. 2-metyltio-5-fluorouracil är under sura förhållanden och återloppssystem för att erhålla 5-fluorouracil.
Beskrivning	5-Fluorouracil (5-FU) är en prodrug-form av tymidylatsyntasinhibitorn fluorodeoxiuridylat (FdUMP). Det omvandlas också till de aktiva metaboliterna FUTP och FdUTP, som inducerar RNA- respektive DNA-skada.In vivo, 5-FU (15 mg/kg) när det administreras i kombination med docetaxel minskar tumörtillväxt i musxenotransplantatmodeller B88 och CAL 27 oralt skivepitelcancer (OSCC). Formuleringar som innehåller 5-FU har använts vid behandling av kolorektal-, bröst-, mag- och pankreascancer.
Kemiska egenskaper	Vitt eller nästan vitt, kristallint pulver
Kemiska egenskaper	Fluorouracil är ett vitt kristallint fast ämne. Praktiskt taget luktfri.
Upphovsman	Efudex, Roche, USA, 1962
Används	5-Fluorouracil används som ett antitumörmedel vid behandling av anal-, bröst-, kolorektal-, matstrups-, mag-, pankreascancer och hudcancer. Den finner tillämpning som en självmordshämmare på grund av dess irreversibla hämning av tymidylatsyntas. Det används också vid behandling av aktiniska keratoser och bowens sjukdom. Vidare fungerar det som ett potent antineoplastiskt medel vid klinisk användning. Utöver detta fungerar det som en DNA-syntesinhibitor.
Används	antineoplastisk, pyrimidin-antimetabolit
Används	5-Fluoro Uracil är en aktiv metabolit av Doxifluridin (D556750).
Används	Ett potent antineoplastiskt medel i klinisk användning. Även en hämmare av DNA-syntes
Indikationer	Fluorouracil (5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Efudex, Adrucil) är en halogenerad pyrimidinanalog som måste aktiveras metabolt. Den aktiva metaboliten som hämmar DNA-syntesen är deoxiribonukleotiden 5-fluoro-2'deoxiuridin-S'-fosfat (FdUMP). 5- Fluorouracil är selektivt giftigt för prolifererande snarare än icke-prolifererande celler och är aktivt i både G1-- och S-fasen. Målenzymet som hämmas av 5-fluorouracilfluorouracil är tymidylatsyntetas. metylentetrahydrofolatdihydrofolat Den koldonerande kofaktorn för denna reaktion är N⁵,N¹⁰metylentetrahydrofolat, som omvandlas till dihydrofolat. Den reducerade folatkofaktorn upptar ett allosteriskt ställe på tymidylatsyntetas, vilket möjliggör kovalent bindning av 5-FdUMP till enzymets aktiva ställe.
Definition	ChEBI: 5-fluorouracil är en nukleobasanalog som är uracil där vätet i position 5 är ersatt av fluor. Det är ett antineoplastiskt medel som fungerar som en antimetabolit - efter omvandling till den aktiva deoxinukleotiden hämmar det DNA-syntesen (genom att blockera omvandlingen av deoxiuridylsyra till tymidylsyra av det cellulära enzymet tymidylatsyntetas) och bromsar så tumörtillväxten. Det har en roll som främlingsfientligt medel, miljöförorening, radiosensibiliserande medel, antineoplastiskt medel, immunsuppressivt medel och antimetabolit. Det är en nukleobasanalog och en organofluorförening. Det är funktionellt relaterat till en uracil.
Tillverkningsprocess	En blandning av 200 gram (2 mol) torrt natriumfluoracetat och 442 gram (2.86 mol) dietylsulfat återloppskokades i 31 µm. timmar i ett oljebad. Reaktionsblandningen destillerades sedan genom en fraktioneringskolonn, vilket gav 177,3 gram rå etylfluoracetat, med ett kokområde på 116 grader till 120 grader. Materialet omdestillerades genom en fraktioneringskolonn, vilket gav renat etylfluoracetat som kokade vid 114 grader till 118 grader. I en 2-liters, 3-halsad, rundbottnad kolv, försedd med omrörare, dropptratt och återloppskylare, placerades 880 ml absolut dietyleter och 47,6 gram (1,22 mol) kalium, skuren i 5 mm bitar, suspenderades däri. 220 ml absolut etanol tillsattes droppvis under omrörning, varvid reaktionsvärmet gav återflöde. För att erhålla fullständig upplösning av kaliumet återloppskokades blandningen slutligen på ett ångbad. Reaktionsblandningen kyldes sedan i ett isbad och en blandning av 135 gram (1,22 mol) etylfluoracetat och 96,4 gram (1,3 mol) nydestillerat etylformiat tillsattes droppvis under omrörning och kylning under en period av 2 ? timmar. Efter fullbordad tillsats av etylformiatet omrördes reaktionsblandningen under ytterligare en timme under kylning och fick sedan stå över natten vid rumstemperatur. Vid slutet av denna tid avfiltrerades den kristallina fällningen som hade bildats med sug, tvättades med dietyleter och torkades i en vakuumexsickator. Produkten bestod i huvudsak av kaliumenolatet av etylfluoromalonaldehydat (alternativ nomenklatur, kaliumsaltet av fluoromalonaldehydsyraetylester). En blandning av 103,6 gram (0,6 mol) av det nyberedda kaliumenolatet av etylfluoromalonaldehydat, 83,4 gram (0,3 mol) Smetylisotiouroniumsulfat och 32,5 gram ( 0,6 mol) natriummetoxid återloppskokades under omröring i 1 500 ml absolut metanol. Till en början löstes reaktanterna upp i stor utsträckning, men mycket kort därefter inträffade utfällning. Reaktionsblandningen återloppskokades i 2 timmar och indunstades vid slutet av denna tid till torrhet i vakuum. Återstoden behandlades med 280 ml vatten; ofullständig upplösning observerades. Den erhållna blandningen klargjordes genom att filtrera den genom träkol. Filtratet surgjordes (till en lätt kongoröd syrareaktion) genom tillsats av koncentrerad vattenhaltig saltsyra, innehållande 37 viktprocent HCl (48 ml krävs). Materialet som kristalliserade från den surgjorda lösningen filtrerades av, tvättades fritt från sulfater med vatten och torkades vid 100 grader, vilket gav rå smetyleter av 2-tio-5-fluoruracil, med en smältområde från 202 grader till 221 grader. Det senare materialet omkristalliserades genom att lösa det i 2 035 ml kokande etylacetat och kyla till -20 grad, vilket gav S-metyleter av 2-tio-5fluorouracil, MP 230 grader till 237 grader, i tillräckligt renhet för att den skulle kunna användas direkt för nästa steg. Ett prov av materialet omkristalliserades från vatten (alternativt från etylacetat) varigenom smältpunkten höjdes till 241 grader till 243 grader. För analys renades materialet ytterligare genom att sublimera det i vakuum vid 140 grader till 150 grader /0,1 mm En lösning av 10.0 gram renad S-metyleter av 2-tio-5-fluoruracil, MP 230 grader till 237 grader, i 150 ml koncentrerad vattenhaltig saltsyra syra (innehållande cirka 37 viktprocent HCl) återloppskokades under kväve i 4 timmar. Reaktionsblandningen indunstades sedan i vakuum. Den kristallina brunaktiga återstoden omkristalliserades från vatten. Den resulterande omkristalliserade produkten renades ytterligare genom sublimering i vakuum vid 190 grader till 200 grader (badtemperatur)/0,1 mm tryck. Man erhöll 5fluorouracil, i form av färglösa eller rosabruna kristaller, MP 282 grader till 283 grader (med sönderdelning).
Varumärke	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapeutisk funktion	Cancerkemoterapi
Syntesreferens(er)	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, sid. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, sid. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Allmän beskrivning	Läkemedlet är tillgängligt i en 500-mg eller 10-mL injektionsflaska för intravenös användning och som en 1 % och 5 % topikal kräm. 5-FU används vid behandling av flera karcinomtyper inklusive bröstcancer, kolorektal cancer, magcancer, pankreascancer och topisk användning vid basalcellscancer i huden. Verkningsmekanismen inkluderar hämning av enzymet TS av deoxiribosemonofosfatmetaboliten, 5-FdUMP. Trifosfatmetaboliten inkorporeras i DNA och ribosetrifosfatet i RNA. Dessa införlivningar i växande kedjor resulterar i hämning av syntes och funktion av DNA och RNA. Resistens kan uppstå som ett resultat av ökat uttryck av TS, minskade nivåer av reducerat folatsubstrat5, 10-metylentetrahydrofolat eller ökade nivåer av dihydropyrimidinedehydrogenas. Dihydropyrimidindehydrogenas är det huvudsakliga enzymet som är ansvarigt för 5-FU-katabolism. Biotillgängligheten efter oral absorption är oregelbunden. Administrering av 5-FU genom IV ger höga läkemedelskoncentrationer i benmärg och lever. Läkemedlet distribueras till centrala nervsystemet (CNS). Betydande läkemedelsinteraktioner inkluderar ökad toxicitet och antitumöraktivitet av 5-FU efter förbehandling med leukovorin. Toxiciteter inkluderade osbegränsande myelosuppression, mukosit, diarré och hand-fotsyndrom (domningar, smärta, erytem, torrhet, utslag, svullnad, ökad pigmentering, nagelförändringar, klåda i händer och fötter).
Allmän beskrivning	Vitt till nästan vitt kristallint pulver; praktiskt taget luktfri. Används som ett antineoplastiskt läkemedel, kemostillande medel för insekter.
Luft- och vattenreaktioner	Olösligt i vatten.
Reaktivitetsprofil	5-Fluorouracil kan vara känsligt för långvarig exponering för ljus. Lösningar missfärgas vid förvaring. 5-Fluorouracil kan reagera med oxidationsmedel och starka baser. Inkompatibelt med metotrexatnatrium.
Fara	Tveksamt cancerframkallande.
Hälsorisk	Minsta toxiska dos hos människor är cirka 450 mg/kg (total dos) under 30 dagar för det intagna läkemedlet. Intravenös minsta toxiska dos hos människor är en total dos på 6 mg/kg under tre dagar. Depression av vita blodkroppar inträffade efter intravenös administrering av en total dos på 480 mg/kg under 32 dagar. Enstaka neuropati och hjärttoxicitet har rapporterats. Använd inte under graviditet. Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion, med en historia av högdos bäckenbestrålning eller tidigare användning av alkylerande medel bör behandlas med extrem försiktighet. Patienter med näringsbrist och proteinbrist har en minskad tolerans mot 5-fluorouracil.
Brandrisk	Avger mycket giftiga ångor av fluorider och kväveoxider vid upphettning till sönderdelning. Undvik sönderfallande värme.
Biologisk aktivitet	Anticancermedel. Metaboliseras för att bilda fluorodeoxiuridinmonofosfat (FdUMP), fluordeoxiuridintrifosfat (FdUTP) och fluoruridin (FUTP). FdUMP hämmar tymidylatreduktas vilket orsakar en minskning av dTMP-syntesen. FUTP och FdUTP är felinkorporerade i RNA respektive DNA.
Biokemiska/fysiologiska åtgärder	Ett kraftfullt antitumörmedel som påverkar pyrimidinsyntesen genom att hämma tymidylatsyntetas och därmed utarma intracellulära dTTP-pooler. Det metaboliseras till ribonukleotider och deoxiribonukleotider, som kan inkorporeras i RNA och DNA. Behandling av celler med 5-FU leder till en ackumulering av celler i S-fas och har visat sig inducera p53-beroende apoptos.
Handlingsmekanism	5-Fluorouracil (FU) omvandlas intracellulärt till flera aktiva metaboliter: fluorodeoxiuridinmonofosfat (FdUMP), fluordeoxiuridintrifosfat (FdUTP) och fluoruridintrifosfat (FUTP). De aktiva metaboliterna av 5-FU stör RNA-syntesen (FUTP), hämmar verkan av tymidylatsyntas (TS) – ett syntetiskt nukleotidenzym (FdUMP) – och kan också felinkorporeras direkt i DNA (FdUTP). Det hastighetsbegränsande enzymet i 5-FU-katabolism är dihydropyrimidindehydrogenas (DPD), som omvandlar 5-FU till dihydrofluorouracil (DHFU). Över 80 % av administrerad 5-FU kataboliseras normalt primärt i levern, där DPD uttrycks rikligt. 5-Fluorouracil (5-FU) omvandlas till tre aktiva metaboliter: (1) fluordeoxiuridinmonofosfat (FdUMP), (2) fluordeoxiuridintrifosfat (FdUTP) och (3) fluoruridintrifosfat (FUTP). Huvudmekanismen för 5-FU-aktivering är omvandling till fluoruridinmonofosfat (FUMP) antingen direkt genom orotatfosforibosyltransferas (OPRT), eller indirekt via fluoruridin (FUR) genom sekventiell verkan av uridinfosforylas (UP) och uridinkinas ( STORBRITANNIEN). FUMP fosforyleras sedan till fluoruridindifosfat (FUDP), som antingen kan fosforyleras ytterligare till den aktiva metaboliten fluorouridintrifosfat (FUTP), eller omvandlas till fluorodeoxiuridindifosfat (FdUDP) genom ribonukleotidreduktas (RR). I sin tur kan FdUDP antingen fosforyleras eller defosforyleras för att generera de aktiva metaboliterna FdUTP respektive FdUMP. En alternativ aktiveringsväg involverar den tymidinfosforylaskatalyserade omvandlingen av 5-FU till fluordeoxiuridin (FUDR), som sedan fosforyleras av tymidinkinas (TK) till tymidylatsyntas (TS)-hämmaren, FdUMP. Dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-medierad omvandling av 5-FU till dihydrofluorouracil (DHFU) är det hastighetsbegränsande steget för 5-FU-katabolism i normala celler och tumörceller.
Handlingsmekanism	En annan åtgärd som föreslås för 5-fluorouracil kan innefatta inkorporering av nukleotiden 5-fluorouridintrifosfat (5-FUTP) i RNA. Den cytotoxiska rollen för dessa "bedrägliga" 5-fluorouracil-innehållande RNA är inte väl förstått. Flera möjliga mekanismer för resistens mot 5-fluorouracil har identifierats, inklusive ökad syntes av målenzymet, förändrad affinitet av tymidylatsyntetas för FdUMP, utarmning av enzymer (särskilt uridinkinas) som aktiverar 5-fluorouracil till nukleotider , en ökning av poolen av den normala metaboliten deoxiuridylsyra (dUMP), och en ökning av katabolismhastigheten för 5-fluorouracil. Läkemedlet har administrerats oralt, men absorptionen på denna väg är oregelbunden. Plasmahalveringstiden för 5- fluorouracil efter intravenös injektion är 10 till 20 minuter. Det går lätt in i CSF. Mindre än 20 % av modersubstansen utsöndras i urinen, resten metaboliseras till stor del i levern.
Farmakologi	Lokala inflammatoriska reaktioner kännetecknade av erytem, ödem, skorpbildning, sveda och smärta är vanliga (och, vissa skulle hävda, önskvärda) men kan minimeras genom minskad frekvens av applicering eller användning i kombination med en topikal kortikosteroid.
Klinisk användning	5-Fluorouracil (Efudex, Fluoroplex) är en antimetabolit som används för lokal behandling av aktiniska keratoser. Det är också användbart för behandling av ytliga basalcellscancer när konventionella kirurgiska metoder är opraktiska.
Klinisk användning	5-Fluorouracil (FU) används i stor utsträckning vid behandling av en rad cancerformer, inklusive bröstcancer och cancer i matsmältningskanalen, men har haft störst inverkan vid kolorektal cancer. 5-FU-baserad kemoterapi förbättrar den totala och sjukdomsfria överlevnaden för patienter med resekerad kolorektal cancer i stadium III. Ändå är svarsfrekvensen för 5-FU-baserad kemoterapi som en förstahandsbehandling för avancerad kolorektal cancer endast mellan 10 och 15 %. Kombination av 5-FU med nyare kemoterapier, såsom irinotekan och oxaliplatin, har förbättrat svarsfrekvensen för avancerad kolorektal cancer till mellan 40 och 50 %.
Klinisk användning	5-Fluorouracil används i flera kombinationsregimer vid behandling av bröstcancer. Det har också palliativ aktivitet i gastrointestinala adenokarcinom, inklusive de som har sitt ursprung i magen, bukspottkörteln, levern, tjocktarmen och ändtarmen. Andra tumörer där vissa antitumöreffekter har rapporterats inkluderar karcinom i äggstockarna, livmoderhalsen, orofarynx, urinblåsan och prostata. Aktuell 5-fluorouracilkräm har varit användbar vid behandling av premaligna keratoser i huden och ytliga basalcellscancer, men den bör inte användas vid invasiv hudcancer.
Bieffekter	Patienter som har genetiskt brist på detta enzym kommer att uppleva en mer uttalad effekt av detta läkemedel och löper en betydande risk för användningsbegränsande toxicitet. I allmänhet rensar kvinnor fluorouracil snabbare än män gör. Dosjusteringar krävs vanligtvis inte vid nedsatt lever- eller njurfunktion. Stora toxiciteter är relaterade till benmärgsdepression, stomatit/esofagofaryngit och potentiell magsår. Illamående och kräkningar är vanliga. Lösningar av fluorouracil är ljuskänsliga, men missfärgade produkter som har förvarats på rätt sätt och skyddats från ljus är fortfarande säkra att använda.
Säkerhetsprofil	Gift genom förtäring, intraperitoneal, subkutan och intravenös väg. Måttligt giftigt vid parenteral och rektal väg. Experimentella teratogena och reproduktiva effekter. Mänskliga systemiska effekter: EKG-förändringar, benmärgsförändringar, hjärt-, lung- och gastrointestinala effekter. Mänskliga mutationsdata rapporterade. En mänsklig hudirriterande. Tveksamt cancerframkallande. När den upphettas till sönderdelning avger den mycket giftiga ångor av Fand NOx.
Syntes	Fluorouracil, 4-fluorouracil (30.1.3.3), framställs genom att kondensera etylestern av fluorättiksyra med etylformiat i närvaro av kaliumetoxid, vilket bildar hydroxi-metylenfluorättiksyraester (30.3.1), som cykliserar genom att reagera med den med S-metylisotiourea till 2-metyltio-4-hydroxi-5-fluorpyrimidin, som därefter hydrolyseras med saltsyra till fluoruracil (30.1.3.3). En alternativ metod för att syntetisera5-fluorursyra är direkt fluorering av uracil med fluor eller trifluormetylhypofluorid.
Potentiell exponering	Detta material används som ett antineoplastläkemedel för cancerbehandling och som ett kemosterilant för insekter.
Veterinärmedicinska läkemedel och behandlingar	5-fluorouracil är ett potent cytotoxiskt kemoterapeutiskt medel som används för topikal terapi av ekvina limbala och skivepitelcancer i ögonlocken. Det används också som en antimetabolit för att begränsa fibros över kroppen av gonioimplantatanordningar som används för att artificiellt shunta kammervatten ut ur ögat vid glaukom samt förbättra implantatets långtidsfiltreringsprestanda. 1% lösning appliceras på det drabbade ögat tre gånger dagligen.
Läkemedelsinteraktioner	Potentiellt farliga interaktioner med andra droger Antikoagulantia: förstärker möjligen effekten av kumariner. Antipsykotika: undvik samtidig användning med klozapin, ökad risk för agranulocytos. Cytotoxicitet: undvik med panitumumab. Folsyra: ökad toxicitet av fluorouracil - undvik. Metronidazol och cimetidin hämmar metabolismen (ökad toxicitet). Temoporfin: ökad ljuskänslighet i huden med topikal fluorouracil
Första hjälpen	Om denna kemikalie kommer in i ögonen, ta bort eventuella kontaktlinser på en gång och skölj omedelbart i minst 15 minuter, lyft då och då övre och nedre ögonlocken. Sök omedelbart läkare. Om denna kemikalie kommer i kontakt med huden, ta av förorenade kläder och tvätta omedelbart med tvål och vatten. Sök omedelbart läkare. Om denna kemikalie har andats in, ta bort den från exponeringen, börja med räddningsandning (med hjälp av universella försiktighetsåtgärder, inklusive återupplivningsmask) om andningen har upphört och HLR om hjärtat har upphört. Överför omedelbart till en sjukvårdsinrättning. Sök läkarvård när denna kemikalie har svalts. Ge stora mängder vatten och framkalla kräkning. Få inte en medvetslös person att kräkas. Håll offret tyst och bibehåll normal kroppstemperatur.
Ämnesomsättning	Efter intravenös injektion avlägsnas fluorouracil snabbt från plasma. Det fördelas i kroppsvävnader och vätskor och försvinner från plasman inom cirka 3 timmar. Inom målcellen omvandlas fluorouracil till 5-fluoruridinmonofosfat och floxuridinmonofosfat (5-fluordeoxiuridinmonofosfat), det förra genomgår omvandling till trifosfatet som kan inkorporeras i RNA medan det senare hämmar tymidylatsyntetas. Cirka 15 % av en intravenös dos utsöndras oförändrad i urinen inom 6 timmar. Cirka 80 % inaktiveras huvudsakligen i levern och kataboliseras via dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) på samma sätt som endogent uracil, 60-80 % utsöndras som luftvägskoldioxid; urea och andra metaboliter produceras också, och 2-3% av gallsystemet
lagring	Förvara vid +4 grad
Frakt	UN2811 Giftiga fasta ämnen, organiska, nej, Faroklass: 6.1; Etiketter: 6.1-Giftigt material, tekniskt namn krävs.
Inkompatibiliteter	Inkompatibel med oxidationsmedel (klorater, nitrater, peroxider, permanganater, perklorater, klor, brom, fluor etc.); kontakt kan orsaka bränder eller explosioner. Förvaras åtskilt från alkaliska material, starka baser, starka syror, oxosyror, epoxider, metotrexratnatrium, värmekällor.
Referenser	1) Schlisky (1998), Biochemical and Clinical Pharmacology of 5-Fluorouracil; Onkologi, 12 13

5-Fluorouracilberedningsprodukter och råmaterial

Råmaterial	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-FLUOROOROTIC Acid HYDRATE 98
Beredningsprodukter	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Barbitursyra

Populära Taggar: 5-fluorouracil, Kina 5-fluorouraciltillverkare, leverantörer, fabrik

Ett par: Nej

Nästa: N,9-Diacetylguanin

Du kanske också gillar

Skicka förfrågan